Modül 2
Ortak Teknik Doküman İçindekiler Tablosu (Modül 2 – 5)
Modül 2:Ortak Teknik Doküman Özetleri
2.1 CTD İçindekiler Tablosu (Modül 2 – 5)
2.2 CTD Giriş
2.3 Genel Kalite Özeti
2.4 Klinik Dışı Genel Özet
2.5 Klinik Genel Özet
2.6 Yazılı ve Çizelgeli Klinik Dışı Özet
Farmakoloji
Farmakokinetik
Toksikoloji
2.7 Klinik Özet
Biyofarmasötik ve İlgili Analitik Yöntemler
Klinik Farmakoloji Araştırmaları
Klinik Etkinlik
Klinik Güvenilirlik
Bireysel Araştırmaların Özetleri
Modül 3:Kalite
3.1 Modül 3 İçindekiler Tablosu
3.2 Veri Kitlesi
3.3 Anahtar Literatür Referansları
Modül 4:Klinik Dışı Araştırma Raporları
4.1 Modül 4 İçindekiler Tablosu
4.2 Araştırma Raporları
4.3 Literatür Referansları
Modül 5: Klinik Araştırma Raporları
5.1 Modül 5 İçindekiler Tablosu
5.2 Tüm Klinik Araştırmaların Çizelgeli Listesi
5.3 Klinik Araştırma Raporları
5.4 Literatür Referansları
Modül 2.2
Giriş
Tıbbi ürünün genel girişi, farmakolojik sınıfını, etki mekanizmasını ve öngörülen klinik kullanımını içermelidir. Genel olarak, bu giriş bölümü bir sayfayı geçmemelidir.
Modül 2.3
Genel Kalite Özeti
Genel Kalite Özeti, Modül 3’deki Veri Kitlesinin kapsamını ve ana hatlarını izleyen bir özettir. Genel Kalite Özeti halen Modül 3’ün veya CTD’nin diğer bölümlerine dahil edilmemiş olan bilgi, veri ya da gerçeklemeleri içermemelidir.
Genel Kalite Özeti her bir bölümden yeterli bilgi içererek, kaliteyi inceleyen kişiye Modül 3’ün genel bir özetini sağlamalıdır. Genel Kalite Özeti aynı zamanda ürünün kritik önem taşıyan anahtar parametrelerini vurgulamalı ve örneğin kılavuzların izlenmemiş olduğu durumlarda haklı gerekçeler sunulmalıdır. Genel Kalite Özeti, Kalite Modülündeki bölümlerden gelen bilgileri ve diğer Modüllerden gelen destekleyici bilgileri (örn., CTD-S modülünde tartışılan toksikolojik araştırmalar yoluyla safsızlıkların niteliğinin belirlenmesi) ve diğer Modüllerdeki cilt ve sayfa numaralarına yapılan göndermeleri kapsayan bir anahtar konular tartışmasını içermelidir.
Normal olarak bu Genel Kalite özeti, tablolar ve şekiller hariç, 40 sayfalık metni aşmamalıdır. Biyoteknolojik ürünler ve daha karmaşık prosesler kullanılarak üretilmiş ürünler için, bu belge daha uzun olabilir ancak normal olarak (tablolar ve şekiller hariç) 80 sayfalık metni aşmamalıdır.
Aşağıda italik yazılmış metin, tablolar, şekiller veya diğer maddelerin doğrudan Modül 3’den aktarılabileceği durumları göstermektedir.
GİRİŞ
Giriş bölümü uluslar arası mülkiyete haiz olan adı, uluslar arası mülkiyete haiz olmayan adı, etkin maddenin Avrupa Farmakopesi adı veya ortak adı, firma adı, dozaj formu/formları, doz/dozlar, Avrupa Farmakopesi Standart Terimlerinin yürürlükteki sürümüne göre uygulama yolu ve öngörülen endikasyon/endikasyonlar.
2.3.S ETKİN MADDE (İSİM, İMALATÇI)
2.3.S.1 Genel Bilgi (İsim İmalatçı)
3.2.S.1’de yer alan bilgiler dahil edilmelidir.
2.3.S.2 İmalat (isim, imalatçı)
3.2.S.2’de yer alan bilgiler dahil edilmelidir:
2.3.S.3 Tanımlama (isim, imalatçı)
Yeni Kimsayal Molekül (NCE) İçin
3.2.S.3.1’de açıklandığı şekilde, yapı ve izomerizm bulgularının yorumlanmasının bir özeti dahil edilmelidir.
Etkin maddenin kiral olması halinde, klinik dışı ve klinik araştırmalarda spesifik stereoizomerlerin mi yoksa stereoizomerlerin bir karışımının mı kullanıldığı belirtilmeli ve pazarlanması amaçlanan son üründe kullanılacak etkin maddenin stereoizomerine ilişkin bilgi verilmelidir.
Biyoteknolojik ürünler için
3.2.S.3.1’de açıklandığı şekilde, arzu edilen ürün ve ürünle ilgili maddelerin bir tanımı ve genel özellikler, tipik özellikler ve tanımlama verilerinin (örneğin, primer ve daha yüksek düzeyli yapı ve biyolojik aktivite) bir özeti dahil edilmelidir.
NCE ve biyoteknolojik ürünler için
Genel Kalite özeti sentez, imalat ve/veya degradasyon sonucu ortaya çıkan potansiyel ve gerçek safsızlıklar ile ilgili verileri özetlemeli ve bireysel ve toplam safsızlıklar için saptanan kabul kriterlerin dayanağını özetlemelidir. Genel Kalite Özeti aynı zamanda, klinik dışı çalışmalarda, klinik çalışmalarda kullanılan etkin madde serilerindeki ve öngörülen ticari prosese göre üretilen tipik serilerdeki safsızlık düzeylerini de özetlemelidir. Genel Kalite Özeti öngörülen safsızlık limitlerinin nasıl nitelendirildiğini belirtmelidir.
3.2.S.3.2’de sağlanan verilerin çizelgeli bir özeti, uygun olan durumlarda grafiksel gösterimle birlikte dahil edilmelidir.
2.3.S.4 Etkin Maddenin Kontrolü (isim, imalatçı)
Spesifikasyonların geçerliğinin doğrulanması, analitik prosedürler ve validasyonun kısa bir özeti dahil edilmelidir.
3.2.S.4.1’de belirtilen spesifikasyonlar sunulmalıdır.
3.2.S.3.4’de belirtilen seri analizlerinin çizelgeli bir özeti, uygun olan durumlarda grafiksel gösterimle birlikte dahil edilmelidir.
2.3.S.5 Referans Standartlar veya Materyaller (isim, imalatçı)
3.2.S.5’de yer alan bilgiler (uygun olan durumlarda çizelgeli sunum) dahil edilmelidir.
2.3.S.6 Kap Kapak Sistemi (isim, imalatçı)
3.2.S.6’da yer alan bilgilere ilişkin kısa bir açıklama ve tartışma dahil edilmelidir.
2.3.S.7 Stabilite (isim, imalatçı)
Bu bölüm, 3.2.S.7.1’de açıklandığı şekilde, yapılan araştırmaların bir özetini (koşullar, seriler, analiz prosedürleri) ve sonuçlar ile değerlendirmeler, öngörülen saklama koşulları, tekrar test tarihi veya raf ömrüne ilişkin kısa bir tartışmayı içermelidir.
3.2.S.7.2’de açıklandığı şekilde, onay sonrası stabilite protokolü dahil edilmelidir.
3.2.S.7.3’de belirtilen stabilite sonuçlarının çizelgeli bir özeti, uygun olan durumlarda grafiksel gösterimle birlikte dahil edilmelidir.
2.3.P TIBBİ ÜRÜNÜ (İSİM, DOZAJ FORMU)
2.3.P.1 İlaç ürününün Tanımı ve Bileşimi (isim, dozaj formu)
3.2.P.1’de belirtilen bilgiler sağlanmalıdır.
3.2.P.1’de belirtilen bileşim sağlanmalıdır.
2.3.P.2 Farmasötik Geliştirme (isim, dozaj formu)
3.2.P.2’de yer alan bilgi ve verilere ilişkin bir tartışma sunulmalıdır.
Klinik çalışmalarda kullanılan formülasyonların bileşiminin çizelgeli bir özeti ve uyguni olan durumlarda dissolüsyon profillerinin sunumu sağlanmalıdır.
2.3.P.3 İmalat (isim, dozaj formu)
3.2.P.3’den alınan bilgiler aşağıdakileri içermelidir:
2.3.P.4 Yardımcı Maddelerin Kontrolü (isim, dozaj formu)
3.2.P.4’de açıklandığı şekilde, yardımcı maddelerin kalitesine ilişkin kısa bir özet dahil edilmelidir.
2.3.P.5 Tıbbi Ürününün Kontrolü (isim, dozaj formu)
Spesifikasyonların doğrulanmasının kısa bir özeti, analitik prosedürler ve validasyonun ile safsızlıkların tanımlanmasının bir özeti sağlanmalıdır.
3.2.P.5.1’de belirtilen spesifikasyonlar sunulmalıdır.
3.2.P.5.4’de belirtilen seri analizlerinin çizelgeli bir özeti, uygun olan durumlarda grafiksel gösterimle birlikte dahil edilmelidir.
2.3.P.6 Referans Standartlar veya Materyaller (isim, dozaj formu)
3.2.P.6’da yer alan bilgiler (uygun olan durumlarda çizelgeli sunum) dahil edilmelidir
2.3.P.7 Kap Kapak Sistemi (isim, dozaj formu)
3.2.P.7’de yer alan bilgilere ilişkin kısa bir açıklama ve tartışma dahil edilmelidir.
2.3.P.8 Stabilite (isim, dozaj formu)
Bu bölüm, yapılan araştırmaların bir özetini (koşullar, seriler, analiz prosedürleri) ve stabilite araştırmalarının sonuçlar ile değerlendirmeleri ve veri analizine ilişkin kısa bir tartışmayı içermelidir. Saklama koşulları ve raf ömrü ve eğer gerekliyse, kullanım sırasında saklama koşulları ve raf ömrü ile ilgili olarak varılan sonuçlar verilmelidir.
3.2.P.8.3’de belirtilen stabilite sonuçlarının çizelgeli bir özeti, uygun olan durumlarda grafiksel gösterimle birlikte dahil edilmelidir.
3.2.P.8.2’de açıklandığı şekilde, onay sonrası stabilite protokolü sağlanmalıdır.
2.3.A EKLER
2.3.A.1 Tesisler ve Donanım (isim, imalatçı)
Biyoteknoloji:
3.2.A.1 altında açıklanan tesis bilgilerinin bir özeti dahil edilmelidir.
2.3.A.2 Adventisyel Ajanların Güvenilirlik Değerlendirmesi (isim, dozaj formu, imalatçı)
Üretimdeki endojen ve adventisyel ajanların kontrolü için uygulanan önlemlere ilişkin bir tartışma dahil edilmelidir.
3.2.A.2’de belirtilen, viral klirens için indirgeme faktörlerinin çizelgeli bir özeti sağlanmalıdır.
2.3.A.3 Yardımcı Maddeler
2.3.R BÖLGESEL BİLGİ
3.2.R’de verildiği şekilde, bölgeye özgü bilgilerin kısa bir tanımı uygun olan durumlarda dahil edilmelidir.
Modül 2.4
Klinik Dışı Genel Özet
Klinik Dışı Genel Özet, Ortak Teknik Dokümanda yer alan bilgileri bütünleyici bir genel analizini sağlamalıdır. Genel olarak, Klinik Dışı Genel Özet yaklaşık 30 sayfayı geçmemelidir.
Genel Konular
Klinik Dışı Genel Özet, farmasötik ürünün bütünleyici ve kritik bir farmakolojik, farmakokinetik ve toksikolojik değerlendirmesini sunmalıdır. Araştırmaların yürütülmesine ilişkin kılavuzların mevcut olduğu durumlarda, bunlar dikkate alınmalı ve bu kılavuzlardan herhangi bir sapma tartışılmalı ve haklı gerekçeleri gösterilmelidir. Klinik dışı test stratejisi tartışılmalı ve haklı gerekçeleri gösterilmelidir. Sunulan araştırmaların İyi Laboratuvar Uygulamaları durumu hakkında yorum bulunmalıdır. Klinik dışı bulgular ile beşeri tıbbi ürünlerin kalite özellikleri, klinik çalışmaların sonuçları ya da ilgili ürünlerle görülen etkiler arasındaki herhangi bir bağlantı uygun biçimde belirtilmelidir.
Biyoteknolojik olarak elde edilen ürünler dışında, etkin madde ve üründe bulunan safsızlıklar ve degradasyon ürünleri ve bunların potansiyel farmakolojik ve toksikolojik etkileri hakkında bilinen tüm bilgilere ilişkin bir değerlendirme dahil edilmelidir. Bu değerlendirme, etkin madde ve üründe öngörülen safsızlık limitlerinin geçerliğinin doğrulanmasının bir bölümünü oluşturmalı ve kalite dokümantasyonuna uygun göndermeleri içermelidir. Klinik dışı araştırmalarda kullanılan bileşik ile pazarlanacak ürün arasında kiralite, kimyasal form ve safsızlık profili açısından tüm farklılıkların olası sonuçları tartışılmalıdır. Biyoteknolojik olarak elde edilen ürünler için, klinik dışı araştırmalarda, klinik araştırmalarda kullanılan materyal ve pazarlanması öngörülen materyalin karşılaştırılabilirliği değerlendirilmelidir. Eğer bir tıbbi ürün yeni bir yardımcı madde içeriyorsa, bunun güvenilirliği ile ilgili bilgilere ilişkin bir değerlendirme sunulmalıdır.
İlgili bilimsel literatür ve ilgili ürünlerin özellikleri dikkate alınmalıdır. Eğer başvuru sahibi tarafından yapılan araştırmaların yerine yayımlanmış bilimsel literatüre ayrıntılı referanslar kullanılacaksa, bu, söz konusu araştırmaların tasarımını ve mevcut kılavuzlardan sapmaları inceleyen uygun bir gerekçelendirme ile desteklenmelidir. Ayrıca, referans gösterilen araştırmalarda kullanılan etkin madde serilerinin kalitesine ilişkin bilgilerin kullanılabilirliği de tartışılmalıdır.
Klinik Dışı Genel Özet, Çizelgeli Özetlere uygun referans alıntıları aşağıdaki formatta içermelidir: (Tablo X.X, Araştırma/Rapor Numarası).
İçerik ve Yapısal Format
Klinik Dışı Genel Özet aşağıdaki sıralamayla sunulmalıdır:
Klinik dışı test stratejisi genel özeti
Farmakoloji
Farmakokinetik
Toksikoloji
Bütünleyici genel özet ve varılan sonuçlar
Literatür alıntılarının listesi
Farmakodinamik etkileri, etki mekanizması ve potansiyel yan etkileri saptamak amacıyla yapılan araştırmalar değerlendirilmeli ve ortaya çıkan herhangi bir sorunun anlamlılık düzeyi dikkate alınmalıdır.
Farmakokinetik, toksikokinetik ve metabolizma verilerinin değerlendirilmesi, kullanılan analiz yöntemlerinin, farmakokinetik modeller ve elde edilen parametrelerin geçerliğini ele almalıdır. Farmakoloji veya toksikoloji araştırmaları kapsamında, belirli bazı konuların (örn., hastalık durumlarının etkisi, fizyolojik değişiklikler, ürün karşıtı antikorlar, toksikokinetik verilerin çapraz-tür şeklinde değerlendirilmesi) daha ayrıntılı olarak dikkate alınmasına gönderme yapılması uygun olabilir. Veriler arası uyumsuzluklar tartışmalıdır. Hayvanlarda ve insanlarda sistemik etkilenim karşılaştırmaları ve türler arası metabolizma karşılaştırmaları (AUC, Cmax ve diğer uygun parametreler) tartışılmalı ve klinik dışı araştırmaların insanlarda potansiyel advers etkilerin kestirilmesi için kullanılabilirliği ve sınırlılıkları vurgulanmalıdır.
Toksik etkilerin başlangıcı, şiddeti ve süresi, doza bağlılıkları ve geri dönüşlülük (veya geri dönüşsüzlük) dereceleri ve türle ilişkili veya cinsiyetle ilişkili farklılıkları değerlendirilmeli ve özellikle aşağıdakiler açısından önemli özellikleri tartışılmalıdır:
Toksikoloji çalışmalarının değerlendirilmesi, belirli bir etkiyi ve/veya fenomeni aydınlatan tüm anlamlı verilerin bir araya getirilebileceği mantıksal bir sıra içinde düzenlenmelidir. Hayvanlardan elde edilen verilerin insanlara yansıtılması aşağıdakilerle bağlantılı olarak düşünülmelidir:
Bütün hayvan deneylerine alternatiflerin kullanılması halinde, bunların bilimsel geçerliliği tartışılmalıdır.
Bütünleyici özet ve varılan sonuçlar, beşeri tıbbi ürünlerin klinik dışı araştırmalarda gösterilen özelliklerini açıkça tanımlamalı ve ürünün amaçlanan klinik kullanımı açısından güvenilirliğini destekleyen mantıklı, kanıtlanmış sonuçlara ulaşmalıdır. Farmakoloji, farmakokinetik ve toksikoloji sonuçları dikkate alınarak, klinik dışı bulguların, bu ilacın insanlar tarafından güvenilir kullanımı açısından olası etkileri (yani, ambalaj uygulanabilirliği) tartışılmalıdır.
Modül 2.5
Klinik Genel Özet
Giriş
Klinik Genel Özet, CTD’de klinik verilerin kritik analizini amaçlamaktadır. Klinik Genel Özet, kapsamlı Klinik Özet, bireysel klinik araştırma raporları (ICH E3) ve diğer ilgili raporlarda sağlanan başvuru verilerine gönderme yapacaktır; ancak esas olarak bu verilerin sonuçlarını ve olası etkilerini sunmalı ve bunları özetle tekrarlamamalıdır. Spesifik olarak, Klinik Özet CTD’deki klinik bilgilerin somut gerçeklere dayanan ayrıntılı bir özetini sağlamalı ve Klinik Genel Özet tüm diğer ilgili bilgilerle (örn., ilgili hayvan verileri veya olası klinik sonuçları olabilen ürün kalitesi ile ilgili konular) birlikte bu bulguların özlü bir tartışma ve yorumunu sağlamalıdır.
Klinik Genel Özet esas olarak ruhsatlandırma makamları tarafından bir ruhsat başvurusunun klinik bölümlerinin incelenmesinde kullanılmak üzere hazırlanır. Ayrıca, başvurusunun diğer bölümlerinin incelenmesinde görev alan ruhsatlandırma kurumu personeli için genel klinik bulgular için yararlı bir referans da olmalıdır. Klinik Genel Özet ; geliştirme programı ve araştırma sonuçlarının güçlü yönleri ve sınırlılıklarını sunmalı, tıbbi ürünün amaçlanan kullanımındaki yarar ve risklerini analiz etmeli, araştırma sonuçlarının kullanma talimatı bilgilerinin kritik bölümlerini nasıl desteklediğini açıklamalıdır
Klinik Genel Özet :
Klinik Genel Özet nispeten kısa bir doküman olmalıdır (yaklaşık 30 sayfa). Ancak, bu dokümanın uzunluğu başvurunun kompleksliğine bağlı olarak değişecektir. Kısalık ve anlaşılırlığı kolaylaştırmak için metin içinde grafikler ve tabloların kullanılması teşvik edilmektedir. Başka yerde bütün olarak sunulmuş materyalin Klinik Genel Özette tekrarlanması amaçlanmamaktadır; Klinik Özette veya Modül 5’de sağlanan daha ayrıntılı sunumların referans gösterilmesi teşvik edilmektedir.
İçindekiler Tablosu
2.5.1 Ürün Geliştirme Gerekçesi
2.5.2 Biyofarmasötik Genel Özeti
2.5.3 Klinik Farmakoloji Genel özeti
2.5.4 Etkinlik Genel özeti
2.5.5 Güvenilirlik Genel özeti
2.5.6 Yararlar ve Risklere İlişkin Varılan Sonuçlar
2.5.7 LiteratürReferanslar
Klinik Genel Özet Bölümlerinin İçeriğinin Ayrıntılı Tartışılması
2.5.1 Ürün Geliştirme Gerekçesi
Tıbbi ürünün geliştirilme gerekçesine ilişkin tartışma:
2.5.2 Biyofarmasötik Genel Özeti
Bu bölümün amacı ruhsatlandırılacak tıbbi ürüne ait formülasyonların etkinlik ve/veya güvenilirliğini etkileyebilecek biyoyararlanımla ilgili önemli konuların kritik analizini sunmaktır (örn., dozaj formu/doz orantısallığı, ruhsatlandırılacak tıbbi ürünün formülasyonu ve klinik çalışmalarda kullanılan formülasyonlar arasındaki farklılıklar ve gıdaların tıbbi ürün üzerindeki etkisi).
2.5.3 Klinik Farmakoloji Genel Özeti
Bu bölümün amacı, farmakokinetik (FK), farmakodinamik (FD) ve Ortak Teknik dokumandaki ilgili in vitro verilerin kritik analizini sunmaktır. Bu analiz tüm ilgili verileri dikkate almalı ve bu verilerin varılan sonuçları neden ve nasıl desteklediğini açıklamalıdır. Analiz olağan dışı sonuçları ve bilinen veya potansiyel sorunları vurgulamalı ya da bunların bulunmadığını belirtmelidir. Bu bölüm aşağıdakileri ele almalıdır:
Farmakokinetik (örnekler)
Farmakodinami (örnekler)
Bu bölüm ayrıca, Klinik Özet, bölüm 2.7.2.4’de özetlenen immünojeniklik araştırmaları, klinik mikrobiyoloji araştırmaları ya da ilaç sınıfına özgü diğer farmakodinamik araştırmaların sonuçları ve olası etkilerinin yorumlanmasını da ele almalıdır.
2.5.4 Etkinlik Genel Özeti
Bu bölümün amacı, tıbbi ürünün amaçlanan popülasyondaki etkinliği ile ilgili klinik verilerin kritik analizini sunmaktır. Bu analiz pozitif ya da negatif tüm anlamlı verileri dikkate almalı ve bu verilerin öngörülen endikasyon ve kullanma talimatı bilgilerini neden ve nasıl desteklediğini açıklamalıdır. Etkinliğin değerlendirilmesi için geçerli kabul edilen araştırmalar saptanmalı ve yeterli ve kontrolleri iyi yapılmış herhangi bir araştırmanın geçerli kabul edilmeme nedenleri açıkça sunulmalıdır. Vaktinden önce sonlandırılan araştırmalar belirtilmeli ve bunların etkisi dikkate alınmalıdır
Aşağıdaki konular genellikle dikkate alınmalıdır:
2.5.5 Güvenilirlik Genel Özeti
Bu bölümün amacı, sonuçların öngörülen kullanma talimatı bilgilerini nasıl desteklediğini ve doğruladığını belirterek güvenilirlik verilerinin özlü bir kritik analizini sunmaktır. Güvenirliliğin kritik analizi aşağıdakileri dikkate almalıdır:
- Dünya çapında deneyimin kapsamı
- Güvenilirlikle ilgili olarak saptanan herhangi yeni ya da farklı konular
- Güvenilirlikle ilgili herhangi bir düzenleyici girişim
2.5.6 Yararlar ve Risklerle İlgili Olarak Varılan Sonuçlar
Bu bölümün amacı, tıbbi ürünün biyofarmasötik, klinik farmakoloji, etkinlik ve güvenilirliği ile ilgili olarak önceki bölümlerde varılan tüm sonuçları birleştirmek ve klinik uygulamada ürünün kullanımının yarar ve risklerine ilişkin genel bir değerlendirme sağlamaktır. Ayrıca, düzenleyici tavsiye veya kılavuzdan sapmaların olası etkileri ve mevcut verilerin önemli sınırlılıkları da burada tartışılmalıdır. Bu değerlendirme öngörülen kullanma talimatı bilgilerinin kritik yönlerini ele almalıdır. Bu bölüm ayrıca (1) alternatif tedaviler ya da hiçbir tedavinin tıbbi olarak kabul edilebilir bir seçenek olmadığı hastalıkta tedavi yapılmamasıyla karşılaştırmalı olarak bu tıbbi ürünün risk ve yararlarını dikkate almalı ve (2) bu tıbbi ürünün öngörülen endikasyon için tedavi seçeneklerinde beklenen yerini netleştirmelidir. İlacı alanların dışındaki bireyler için risklerin söz konusu olması halinde, bu riskler tartışılmalıdır (örn., bir antibiyotiğin minör hastalıklar için yaygın olarak kullanımı ile ilaca dirençli bakteri suşlarının ortaya çıkma riski). Önceki bölümlerde sunulan analizler burada tekrarlanmamalıdır. Özel kaygıların ortaya çıkmaması ve ilacın bilinen bir farmakolojik sınıftan olması halinde genellikle bu bölüm kısaltılabilir.
Bu yarar ve risk analizinin genellikle son derece kısa olması beklenir ancak aşağıdaki noktaların her biriyle ilgili olarak varılan en önemli sonuçları ve konuları tanımlamalıdır:
Yarar ve risklerin daha ayrıntılı bir tartışmasını gerektirebilecek konu ve kaygılar için aşağıdaki örnekler verilebilir:
2.5.7 Referanslar
Uluslararası Tıbbi Dergi Editörleri Komitesi (ICMJE/UTDEK)[1] Biyomedikal Dergilere Sunulan Metinler için Tektip Şartların son versiyonu ile uyumlu olacak şekilde referansların bir listesi ya da Kimyasal Özetlerde kullanılan sistem sunulmalıdır. Klinik Genel Özette alıntı yapılan tüm referansların kopyaları Modül 5, Bölüm 5.4’de sunulmalıdır.
[1] Biyomedikal dergilere sunulan metinler için Tektip şartlar’ın ilk baskısı Vancouver Grup tarafından tasarlanmıştır. Ve 1979’da basılmıştır.
Modül 2.6
Klinik Dışı Özet
YAZILI VE ÇİZELGELİ KLİNİK DIŞI ÖZETLER
Yazılı Klinik Dışı Özetler için Kılavuz
Giriş
Bu kılavuz yazarların yazılı klinik dışı farmakoloji, farmakokinetik ve toksikoloji özetleri uygun bir formatta hazırlamalarına yardımcı olmak amacıyla tasarlanmıştır. Bu kılavuz hangi araştırmaların gerektiğini belirtmek amacını taşımamaktadır. Yalnızca elde edilen klinik dışı veriler için uygun bir format belirtmektedir.
Yazılı Klinik Dışı Özet bölümlerinin sıralaması ve içeriği aşağıda açıklanmaktadır. Hiçbir kılavuzun tüm olasılıkları kapsayamayacağı ve sağduyu ve yetkili otorite değerlendiricisinin gereksinimleri üzerinde net bir odaklanmanın bir dokümanın yapılandırılması için en iyi kılavuz olduğunu vurgulamak gerekir. Bu nedenle, başvuru sahipleri bilgilerin mümkün olan en iyi sunumunu sağlamak ve sonuçların anlaşılmasını ve değerlendirilmesini kolaylaştırmak üzere gerekirse formatı değiştirebilirler.
Uygun olan durumlarda, yaş ve cinsiyetler ilgili etkiler tartışılmalıdır. Uygun olduğunda stereoizomerler ve/veya metabolitlerle ilgili bulgular dahil edilmelidir. Tüm Yazılı Klinik Dışı Özetler boyunca birimlerin tutarlı kullanımı incelenmelerini kolaylaştıracaktır. Birimleri dönüştürme tablosu da yararlı olabilir.
Tartışma ve Sonuç bölümlerinde, bilgilerin araştırmalar arasında ve türler arasında entegrasyonu yapılmalı ve test hayvanlarındaki etkilenim amaçlanan maksimum dozların verildiği insanlardaki etkilenimle ilişkilendirilmelidir.
Sunumla İlgili Genel Konular
Bilgi Sunumunun Bölümler içindeki Sıralaması
Varsa, in vitro araştırmalar in vivo araştırmalardan önce gelmelidir. Farmakokinetik ve Toksikoloji bölümlerinde aynı tipte birden fazla araştırma özetleniyorsa, araştırmalar türe, uygulama yoluna ve sonra süreye (en kısa süreli ilk) göre sıralanmalıdır.
Türler aşağıdaki şekilde sıralanmalıdır:
Uygulama yolları aşağıdaki şekilde sıralanmalıdır:
Tablo ve Şekillerin Kullanılması
Her ne kadar Yazılı Klinik Dışı Özetlerin esas olarak metinden oluştuğu düşünülse de, içerdikleri bazı bilgiler uygun tablolar veya şekillerin kullanılmasıyla daha etkili ve/veya özlü biçimde iletilebilir. Yazılı Özetlere dahil edilebilecek formatlara ilişkin örnekler Ek A’da gösterilmektedir.
Yazarlara yazılı özetler hakkında optimal yapıyı tanımlamada esneklik kazandırmak için, tercihen metin içine tablolar ve şekiller dahil edilmelidir. Alternatif olarak, bunlar her bir Yazılı Klinik Dışı Özetin sonunda bir arada gruplandırılabilir.
Tüm metin boyunca, Çizelgeli Özetlere referans alıntıları aşağıdaki formatta dahil edilmelidir: (Tablo X.X, Araştırma/Rapor Numarası).
Yazılı Klinik Dışı Özetlerin Uzunluğu
Yazılı Klinik Dışı Özetlerin uzunluğu için resmi bir limit olmamakla birlikte, genel olarak üç Yazılı Klinik Dışı Özetin toplam uzunluğunun 100-150 sayfayı geçmemesi önerilmektedir.
Yazılı Özetler ve Çizelgeli Özetlerin Sıralaması
Aşağıdaki sıralama önerilmektedir:
Çizelgeli Klinik Dışı Özetler için Kılavuz
Ortak Teknik Dokümandaki klinik dışı bilgiler için özet tablolarının bu kılavuzda verilen formatta sunulması önerilmektedir. Başvuru sahipleri, eğer gerekirse, mümkün olan en iyi bilgi sunumunu sağlamak ve sonuçların anlaşılmasını ve değerlendirilmesini kolaylaştırmak amacıyla bu formatta değişiklik yapabilirler.
Bu kılavuz hangi araştırmaların talep edildiğini belirtmek amacını taşımamakta, yalnızca, bir araştırma yapıldığında sonuçların nasıl çizelgeleneceğine ilişkin tavsiyelerde bulunmaktadır. Başvuru sahipleri uygun olduğunda, belirtilen formattan bazı maddeleri çıkarabilir veya bazı maddeler ekleyebilirler. Bir çizelgeli format birkaç araştırmadan gelen sonuçları içerebilir. Alternatif olarak, bir araştırmadan elde edilen sonuçların birkaç çizelgeli formatta alıntılanması uygun olabilir.
Çizelgeli Klinik Dışı Özetlerde tablolar için önerilen formatlar aşağıda yer alan Ek B ve C’de verilmiştir. Ek B tabloların hazırlanmasında kullanılabilecek şablonları içermektedir. Hazırlanmaları hakkında kılavuzluk sağlamak üzere bu şablonlara notlar (italik) düşülmüştür. (Tablolar hazırlanırken italik yazılan bilgiler silinmelidir.) Ek C özet tabloları için örnekler sunmaktadır. Bu örneklerin amacı Çizelgeli Özetlerin önerilen içerik ve formatına ek kılavuzluk sağlamaktır. Ancak, her bir ürün için mümkün olan en iyi veri sunumuna karar verme sorumluluğu başvuru sahibine aittir. Yazarlar, bazı bölgelerde, Çizelgeli Özetlerin (Yazılı Özetlerle bağlantılı olarak) incelenmesinin klinik dışı bilgilerin temel incelenmesini temsil ettiğini akılda tutmalıdırlar. Verilerin şablonlar ve örnekler olarak sağlanan formatlarda sunumu, değerlendirmeyi yapan için yeterli düzeyde ayrıntı bulunmasını garanti etmeli ve ilişkili bilgilerin özlü genel özetlerini sağlamalıdır.
Bir genç hayvan araştırması yapıldığında, bu araştırma tipi için uygun şablon kullanılarak çizelgelenmelidir.
Çizelgeli Klinik Dışı Özetlere ait tabloların hazırlanmasında Yazılı Klinik Dışı Özetler için verilen sunum sıralaması izlenmelidir.
YAZILI VE ÇİZELGELİ KLİNİK DIŞI ÖZETLERİN İÇERİĞİ
2.6.1 GİRİŞ
Bu bölümün amacı değerlendirmeyi yapana farmasötik ürünü ve öngörülen klinik kullanımını takdim etmektir. Aşağıdaki anahtar öğeler bulunmalıdır.
2.6.2 YAZILI FARMAKOLOJİ ÖZETİ
Yazılı Farmakoloji özeti kapsamı içinde, veriler aşağıdaki sırayla sunulmalıdır:
2.6.2.1 Kısa Özet
Farmakoloji araştırmalarında elde edilen başlıca bulgular yaklaşık iki ila üç sayfada kısaca özetlenmelidir. Bu bölüm belirli verilerin dahil edilmesi ve/veya dışlanması gibi dikkate değer noktalara işaret edecek şekilde farmakolojik veri paketi içeriğinin kısa bir tanımıyla başlamalıdır.
2.6.2.2 Primer Farmakodinami
Primer farmakodinami* üzerine araştırmalar özetlenmeli ve değerlendirilmelidir. Mümkün olduğunda, ilacın farmakolojisinin bu sınıftaki diğer ilaçlara ilişkin mevcut verilerle (örn., seçicilik, güvenilirlik, potens) ilişkilendirilmesi yararlı olacaktır.
2.6.2.3 Sekonder Farmakodinami
Bu bölümde, sekonder farmakodinami üzerine araştırmalar, uygun olduğu durumlarda, organ sistemine göre özetlenmeli ve değerlendirilmelidir.
2.6.2.4 Farmakolojik güvenilirlik
Farmakolojik güvenilirlik araştırmaları bu bölümde özetlenmeli ve değerlendirilmelidir. Bazı durumlarda, sekonder farmakodinami araştırmaları eğer insanlarda potansiyel advers etkileri öngörüyor veya değerlendiriyorsa, güvenilirlik değerlendirmesine katkıda bulunabilirler. Bu gibi durumlarda, farmakolojik güvenilirlik araştırmalarının yanında söz konusu sekonder farmakodinami araştırmaları da dikkate alınmalıdır.
2.6.2.5 Farmakodinamik İlaç Etkileşimleri
Eğer yapılmışsa, farmakodinamik ilaç etkileşimi araştırmaları bu bölümde kısaca özetlenmelidir.
2.6.2.6 Tartışma ve Sonuç
Bu bölüm farmakolojik değerlendirmeyi tartışma ve ortaya çıkan herhangi bir sorunun önemini dikkate alma fırsatını sunmaktadır.
2.6.2.7 Tablolar ve Şekiller
Özetteki metin tabloları ve şekiller metin içinde uygun noktalara yerleştirilebilir. Alternatif olarak, tablolar ve şekiller özetin sonuna eklenebilir.
2.6.3 ÇİZELGELİ FARMAKOLOJİ ÖZETİ (BKZ. EK B)
* ICH kılavuzu S7’ye bakınız, İnsan Farmasötikleri için Farmakolojik Güvenilirlik Araştırmaların, tanımlar için Not 2, Sayfa 8.
Diğer Bağlantılar