Modül 5      

Klinik Çalışma Raporları

Modül 5        Klinik Çalışma Raporları

Giriş

ICH süreciyle, klinik çalışma raporlarının yapı ve içeriğine ilişkin olarak bir kılavuz yayınlanmıştır (E3). Bu belge, bir farmasötik ürünün ruhsatlandırılması için bir Ortak Teknik Doküman (CTD) içinde söz konusu çalışma raporlarının, diğer klinik verilerin ve referansların organizasyonuna rehberlik etmektedir. Bu unsurlar bir ruhsat başvurusunun hazırlanmasını ve gözden geçirilmesini kolaylaştıracaktır.

Bu kılavuz başarılı bir ruhsatlandırma için hangi çalışmaların gerekli olduğunu göstermeye yönelik değildir. Başvuruda yer alan klinik çalışma raporlarının nasıl uygun şekilde organize edileceğini göstermektedir.

Modül 5’te Klinik Çalışma Raporlarının Ayrıntılı Organizasyonu ve İlgili Bilgiler

Bu kılavuz belge dosyaların hazırlanmasını ve gözden geçirilmesini basitleştirmek ve eksiksiz olmasını sağlamak amacıyla, klinik çalışma raporları ve ilgili bilgilerin spesifik bir organizasyonunu önermektedir. Bir raporun yeri çalışmanın primer amacı tarafından belirlenmelidir. Her bir çalışma raporu yalnızca bir bölümde yer almalıdır. Çok sayıda amaç mevcutsa, çalışma için farklı bölümlerde çapraz referans verilmelidir. Bir bölüm veya alt bölüm için rapor veya bilgi olmadığı zaman “uygulanamaz” veya “çalışma yapılmamıştır” gibi  açıklamalar bulunmalıdır.

5.1 İÇİNDEKİLER TABLOSU

Çalışma raporları için aşağıdaki gibi bir içindekiler tablosu verilmelidir:

5.1 Modül 5’in İçindekiler Tablosu

5.2 Bütün Klinik Çalışmaların Tablo Biçiminde Listesi

5.3 Klinik Çalışma Raporları

5.3.1 Biyofarmasötik Çalışma Raporları

5.3.1.1 Biyoyararlanım (BY) Çalışma Raporları

5.3.1.2 Karşılaştırmalı BY ve Biyoeşdeğerlik (BE) Çalışma Raporları

5.3.1.3 İn vitro-İn vivo Korelasyon Çalışması Raporları

5.3.1.4 İnsan Çalışmaları için Biyoanalitik ve Analitik Yöntemlerin Raporları

5.3.2 İnsan Biyomateryallerinin Kullanıldığı Farmakokinetikle ilgili Çalışma Raporları

5.3.2.1 Plazma Protein Bağlama Çalışma Raporları

5.3.2.2 Hepatik Metabolizma ve İlaç Etkileşimi Çalışmaları Raporları

5.3.2.3 Diğer İnsan Biyomateryallerinin Kullanıldığı Çalışmaların Raporları

5.3.3 İnsan Farmakokinetiği (FK) Çalışmaları Raporları

5.3.3.1 Sağlıklı Denek FK ve İnisyal Tolerabilite Çalışması Raporları

5.3.3.2 Hasta FK ve İnisyal Tolerabilite Çalışması Raporları

5.3.3.3 İntrinsik Faktör FK Çalışma Raporları

5.3.3.4 Ekstrensek Faktör FK Çalışma Raporları

5.3.3.5 Popülasyon FK Çalışma Raporları

5.3.4 İnsan Farmakodinamiği Çalışmaları (FD) Raporları

5.3.4.1 Sağlıklı Denek FD ve FK/FD Çalışma Raporları

5.3.4.2 Hasta FD ve FK/FD Çalışma Raporları

5.3.5 Etkinlik ve Güvenlilik Çalışmaları Raporları

5.3.5.1 İddia Edilen Endikasyonla ilgili Kontrollü Klinik Çalışmaların Çalışma Raporları

5.3.5.2 Kontrolsüz Klinik Çalışmaların Çalışma Raporları

5.3.5.3 Birden Fazla Çalışmaya ait Verilerin Analiz Raporları

5.3.5.4 Diğer Klinik Çalışma Raporları

5.3.6 Pazarlama-sonrası Deneyim Raporları

5.3.7 Vaka Rapor Formları ve Bireysal Hasta Listeleri

5.4 Literatür Referanslar

5.2 BÜTÜN KLİNİK ÇALIŞMALARIN TABLO BİÇİMİNDEKİ LİSTESİ

Bütün klinik çalışmaların ve ilgili bilgilerin tablo şeklinde bir listesi verilmelidir. Her bir çalışma için, bu tablo şeklinde liste genel olarak bu rehberin Tablo 5.1’inde belirtilen tipteki bilgileri içermelidir. Başvuru sahibinin yararlı gördüğü başka bilgiler de bu tabloya dahil edilebilir. Çalışmaların listelendiği sıra, aşağıda Bölüm 5.3’te tanımlanan sırayı izlemelidir. Farklı bir sıra izlenmişse bu, tablo şeklindeki listenin girişinde belirtilmeli ve açıklanmalıdır.

5.3 KLİNİK ÇALIŞMA RAPORLARI

5.3.1 Biyofarmasötik Çalışma Raporları

BY çalışmaları aktif maddenin tıbbi üründen salınmasının hızını ve ölçüsünü değerlendiren çalışmalardır. Karşılaştırmalı BY veya BE çalışmaları FK, FD, klinik veya in vitro dissolüsyon sonlanım noktalarını kullanabilir ve tek dozlu veya çok dozlu olabilir. Bir çalışmanın primer amacı bir ilacın FK’sini değerlendirmek ise ama aynı zamanda BY bilgisi de içeriyorsa çalışma raporu Bölüm 5.3.1’de sunulmalı ve Bölüm 5.3.1.1 ve/veya 5.3.1.2’de referans verilmelidir.

5.3.1.1 Biyoyararlanım (BY) Çalışma Raporları

Bu bölümdeki BY çalışmaları aşağıdakileri içermelidir:

• bir ilaç maddesinin katı oral dozaj formunun salınması ve sistemik yararlanımının intravenöz yoldan verilen veya oral sıvı dozaj formundaki ilaç maddesinin sistemik yararlanımı ile karşılaştıran çalışmalar;

• dozaj formu orantısı çalışmaları; ve

• Gıda-etkisi çalışmaları.

5.3.1.2 Karşılaştırmalı BY ve Biyoeşdeğerlik (BE) Çalışması Raporları

Bu bölümdeki çalışmalar, benzer ilaç ürünlerinin ilaç maddesinin salınma hızını ve ölçüsünü karşılaştırır (örn., tablet ile tablet, tablet ile kapsül). Karşılaştırmalı BY veya BE çalışmaları aşağıdakiler arasındaki karşılaştırmaları içerebilir:

• etkinliği destekleyen klinik çalışmalarda kullanılan ilaç ürünü ve ruhsatlandırılacak olan tıbbi ürünü;

• etkinliği destekleyen klinik çalışmalarda kullanılan ilaç ürünü ve stabilite serilerinde kullanılan tıbbi ürünü; ve

• farklı üreticilerin benzer tıbbi ürünleri.

5.3.1.3 İn Vitro – İn Vivo Korelasyon Çalışması Raporları

BY bilgisi sağlayan in vitro dissolüsyon çalışmaları, in vitro verilerle in vivo veriler arasında korelasyon arayan çalışmalar dahil, Bölüm 5.3.1.3’te yer almalıdır. Seri kalite kontrolü ve/veya seri sürümü için kullanılan in vitro dissolüsyon testlerinin raporları CTD’nin Kalite bölümünde yer almalıdır.

5.3.1.4 İnsan Çalışmaları için Analitik ve Biyoanalitik Yöntemlerin Raporları

Biyofarmasötik çalışmalar veya in vitro dissolüsyon çalışmaları için biyoanalitik ve/veya analitik yöntemler bireysel çalışma raporlarına her zaman verilmelidir. Bir yöntem çok sayıda çalışmada kullanılmışsa yöntem ve validasyonu öncelikle Bölüm 5.3.1.4’te yer almalı ve uygun bireysel çalışma raporlarında referans verilmelidir

5.3.2 İnsan Biyomateryallerinin Kullanıldığı Farmakokinetik Çalışma Raporları

İnsan biyomateryalleri, etken maddelerinin FK özelliklerini değerlendirmek amacıyla in vitro veya ex vivo olarak kullanılan insan kaynaklarından elde edilmiş proteinleri, hücreleri, dokuları ve ilgili materyalleri ifade eden bir terimdir. Bunun örnekleri biyolojik membranların geçirgenliğini ve geçiş süreçlerini değerlendirmek için kullanılan kültürde çoğaltılmış insan kolon hücreleri ve plazma protein bağlanmasını değerlendirmek için kullanılan insan albüminidir. Metabolik yolları araştırmak ve bu yollardaki ilaç-ilaç etkileşimlerini değerlendirmek için kullanılan hepatositler ve/veya hepatik mikrozomlar gibi biyomateryaller özel bir öneme sahiptir. Başka özellikleri (örn. sterilite veya farmakodinamik) değerlendirmek için biyomateryaller kullanan çalışmalar Klinik Çalışma Raporları bölümünde değil, Klinikdışı Çalışma Bölümünde (Modül 4) yer almalıdır.

5.3.2.1 Plazma Protein Bağlanma Çalışması Raporları

Ex vivo protein bağlanma çalışma raporları burada sunulmalıdır. FK kan ve/ veya plazma çalışmalarının protein bağlanması verileri Bölüm 5.3.3’te sunulmaldır.

5.3.2.2 Hepatik Metabolizma ve İlaç Etkileşimi Çalışma Raporları

Hepatik metabolizma ve hepatik doku kullanılan metabolik ilaç etkileşimi çalışmaları burada yer almalıdır.

5.3.2.3 Başka İnsan Biyomateryalleri Kullanan Çalışma Raporları

Başka biyomateryallerle yapılan çalışmaların raporları bu bölümde yer almalıdır.

5.3.3 İnsan Farmakokinetik (FK) Çalışma Raporları

Sağlıklı deneklerde ve/veya hastalarda bir ilacın FK’sinin değerlendirilmesi, doz stratejilerinin ve titrasyon aşamalarının tasarlanmasında, eşlik eden ilaç kullanımının etkilerinin belirlenmesinde ve gözlemlenen farmakodinamik farkların yorumlanmasında kritik öneme sahiptir. Bu değerlendirmeler, ana ilaç ve özellikle onun farmakolojik aktiviteye sahip metabolit(ler)inin maksimum plazma konsantrasyonlarına (zirve maruziyet), eğri-altındaki-alana (toplam maruziyet), klirense ve birikimine odaklanarak, bir ilacın vücut tarafından zaman içinde nasıl bir işlemden geçirildiğinin tanımlanmasını sağlar.

Raporları Bölüm 5.3.3.1 ve 5.3.3.2’ye dahil edilmesi gereken FK çalışmaları genel olarak (1) zaman içinde plazmadaki ilaç ve metabolit konsantrasyonlarını ölçen, (2) yararlı veya gerekli olduğunda idrar veya dışkıdaki ilaç ve metabolit konsantrasyonlarını ölçen, ve/veya (3) protein veya eritrositlere ilaç veya metabolit bağlanmasını ölçen çalışmalardır.

Bazen, FK çalışmaları başka dokulardaki, vücut organlarındaki veya sıvılarındaki (örn. sinoviyal sıvısı veya beyin omurilik sıvısı) ilacın dağılımının ölçülmesini içerebilir ve bu doku dağılım çalışmalarının sonuçları, uygun şekilde Bölüm 5.3.3.1 ve 5.3.3.2’ye dahil edilmelidir. Bu çalışmalar ilacın FK’sini karakterize etmeli, sağlıklı deneklerde ve/veya hastalarda ilacın ve aktif metabolitlerinin absorpsiyonu, dağılımı, metabolizması ve ekskresyonu hakkında bilgi vermelidir. Kütle dengesi veya doza (örn. doz proporsiyonalitesinin değerlendirilmesi) veya zamana (örn. enzim indüksiyonu veya antikor oluşumu nedeniyle) bağlı FK değişimlerine ilişkin çalışmalar özellikle önem taşır ve Bölüm 5.3.3.1 ve/veya 5.3.3.2’ye dahil edilmelidir. Normal veya hasta gönüllülerde ortalama FK’yi tanımlamanın dışında, FK çalışmaları bireysel değişkenliğin sınırlarını da tanımlamalıdır. Yabancılara ait Verilerin Kabul Edilmesinde Etnik Faktörlere ilişkin ICH E5 kılavuzunda, farklı popülasyonlarda bir ilaca farklı yanıt verilmesiyle sonuçlanabilecek faktörler intrinsik ve ekstrensek etnik faktörler olarak kategorize edilmiştir. Bu belgede, bu kategoriler sırasıyla intrinsik ve ekstrensek faktörler olarak belirtilmiştir. İntrinsik (örn. yaş, cinsiyet, ırk, vücut ağırlığı, boy, hastalık, genetik polimorfizm ve organ disfonksiyonu) ve ekstrensek (örn. ilaç-ilaç etkileşimleri, beslenme, sigara ve alkol kullanımı) faktörlere bağlı FK değişimlerinin sonucu olarak sistemik maruziyetteki değişimleri değerlendiren ilave çalışmalarda bulunabilir. İntrinsik ve ekstrensek faktörlerin etkisini inceleyen FK çalışmalarının raporları sırasıyla Bölüm 5.3.3.3 ve 5.3.3.4’te organize edilmelidir.

Standart çoklu-örnek FK çalışmalarına ek olarak, klinik çalışmalar sırasında seyrek örnekleme dayanan popülasyonlara ilişkin FK analizleri de intrinsik ve ekstrensek faktörlerin doz-FK-yanıt ilişkisindeki değişkenliğe olan katkılarını araştırabilir. Popülasyon FK çalışmalarında kullanılan yöntemler standart FK çalışmalarında kullanılanlardan önemli ölçüde farklı olduğundan, bu çalışmalar Bölüm 5.3.3.5’te yer almalıdır.

5.3.3.1 Sağlıklı Deneklerdeki FK ve İnisyal Tolerabilite Çalışması Raporları

Sağlıklı deneklerde FK ve inisyal tolerabilite çalışmalarının raporları bu bölümde yer almalıdır.

5.3.3.2.1.1 Hastalardaki FK ve İnisyal Tolerabilite Çalışması Raporları

Hastalardaki FK ve inisyal tolerabilite çalışmalarının raporları bu bölümde yer almalıdır.

5.3.3.3 İntrinsik Faktörlere ilişkin FK Çalışması Raporları

İntrinsik faktörlerin etkilerini değerlendiren FK çalışmalarının raporları bu bölümde yer almalıdır. 

5.3.3.4 Ekstrinsik Faktörlere ilişkin FK Çalışması Raporları 

Ekstrinsik faktörlerin etkilerini değerlendiren FK çalışmalarının raporları bu bölümde yer almalıdır. 

5.3.3.5 Popülasyon FK Çalışması Raporları 

Etkinlik ve güvenlilik çalışmalarını içeren klinik çalışmalarından elde edilen seyrek örneklemeye dayanan popülasyon FK çalışmaların raporları bu bölümde yer almalıdır.

5.3.4 İnsan Farmakodinamik (FD) Çalışmaları

Primer amacı insanlarda bir tıbbi ürünün FD etkilerini belirlemek olan çalışmaların raporları bu bölümde yer almalıdır. Ancak, primer amacı etkinlik veya güvenlilik verileri toplamak olan çalışmaların raporları Bölüm 5.3.5’te yer almalıdır.

Bu bölüm 1) arzulanan klinik etkilerlerle ilgili olduğu bilinen veya düşünülen farmakolojik özelliklere ilişkin çalışmaları (biyomarkırlar), 2) ana klinik etkiye ilişkin kısa-dönemli çalışmaları ve 3) arzulanan klinik etkiyle ilgili olmayan başka özelliklerin FD çalışmalarını içermelidir. Bu farmakolojik etkilerin dozla ve/veya plazmadaki ilaç ve metabolit konsantrasyonuyla olan kantitatif ilişkisine çoğunlukla ilgi duyulması nedeniyle, doz yanıt çalışmalarında veya FK çalışmalarında ilaç konsantrasyonu bilgisiyle beraber sıklıkla FD bilgileri toplanır (konsantrasyon-yanıt veya FK/FD çalışmaları). İyi kontrollü çalışmalardan elde edilmemiş FK ve FD etkileri arasındaki ilişkiler sıklıkla uygun bir model kullanılarak değerlendirilir ve başka doz-yanıt çalışmalarının tasarlanmasında veya bazı durumlarda popülasyon alt kümelerindeki konsantrasyon farklılıklarının etkilerinin yorumlanması için kullanılır.

Doz-bulgu, FD ve/veya FK-FD çalışmaları sağlıklı deneklerde ve/veya hastalarda yapılabilir ve klinik bir endikasyonda güvenlilik ve etkinliği değerlendiren çalışmalarda bir bütünleştirilebilir. Sağlıklı deneklerde yapılan doz-bulgu,  FD ve/veya FK-FD çalışmalarının raporları Bölüm 5.3.4.1’de yer almalı ve hastalarda yapılan bu çalışmaların raporları  Bölüm 5.3.4.2’de yer almalıdır.

Bazı durumlarda, hastalarda yapılan farmakodinamik çalışmalarda bulunan kısa-dönemli FD, doz-bulgu, ve/veya FK-FD bilgileri etkinliğin değerlendirilmesine katkıda bulunan veriler sağlayacaktır çünkü bunlar kabul edilebilir bir dolaylı göstergeyi (örn. kan basıncı) yada bir klinik yarar sonlanım noktası (örn. analjezi) üzerindeki etkiyi gösterirler. Benzer biçimde, bir FD çalışması önemli klinik güvenlilik bilgileri içerebilir. Bu çalışmalar etkinliğin ve güvenliliğin gösterilmesinin bir parçası ise bunlar Bölüm 5.3.4’te değil, Bölüm 5.3.5’te yer alması gereken klinik etkinlik ve güvenlilik çalışmaları olarak kabul edilirler.

5.3.4.1 Sağlıklı Deneklerdeki FD ve FK/FD Çalışma Raporları

Sağlıklı deneklerde tedavi-dışı amaçları olan FD ve/veya FK/FD çalışmalarının raporları bu bölümde yer almalıdır.

5.3.4.2 Hastalardaki FD ve FK/FD Çalışma Raporları

Hastalardaki FD ve/veya FK/FD çalışmalarının raporları bu bölümde yer almalıdır.

5.3.5 Etkinlik ve Güvenlilik Çalışmalarının Raporları

Bu bölüm ilaçla yapılan, sponsor tarafından yürütülmüş olan veya başka bütün klinik etkinlik ve/veya güvenlilik çalışmalarının raporlarını içermelidir. Bunlara ilacın önerilen ve önerilmeyen endikasyonlardaki bütün tamamlanmış yada sürmekte olan çalışmalar dahildir. Çalışma raporları çalışmaya ve onun başvurudaki rolüne uygun bir ayrıntı düzeyinde olmalı. ICH E3 güvenlilik ve etkinliğin ikisiyle de ilgili kanıtlara katkıda bulunan bir çalışmanın tam raporunun içeriğini tanımlamaktadır. Bazı çalışmalar için kısaltılmış raporlar verilebilir (bakınız ICH E3 ve bölgeye göre bireysel rehberlik).

Bölüm 5.3.5 içinde, çalışmalar tasarıma göre (kontrollü, kontrolsüz olması) ve, kontrollü çalışmaların içinde, kontrolün tipine göre organize edilmelidir. Her bir bölümün içinde, çalışmalar, çalışma raporunun tam veya kısaltılmış olup olmadığına göre sıralanarak (ICH

E3) ayrıca kategorize edilmeli, tam raporlu çalışmalar önce sunulmalıdır. Sponsorda bulunan sınırlı veriye sahip veya veri bulunmayan yayınlanmış raporlar bu bölümde en sonda yer almalıdır.

Başvurunun çok sayıda tedavi endikasyonunu içerdiği durumlarda, raporlar ayrı bir Bölüm 5.3.5’de her bir endikasyon için organize edilmelidir. Bu gibi durumlarda, eğer bir klinik etkinlik çalışması başvuru içinde yalnızca endikasyonlardan biriyle ilgiliyse uygun Bölüm 5.3.5’de yer almalıdır; eğer bir klinik etkinlik çalışması çok sayıda endikasyonla ilgiliyse çalışma raporu en uygun olan Bölüm 5.3.5’de yer almalı ve  gerektiğinde diğer 5.3.5 bölümlerinde örn. Bölüm 5.3.5A, Bölüm 5.3.5B’de referans gösterilmelidir.

5.3.5.1 İddia Edilen Endikasyonla ilgili Kontrollü Klinik Çalışmaların Raporları

Kontrollü klinik çalışma raporları kontrolün tipine göre sıralanmalıdır:

  • Plasebo kontrolü (aktif karşılaştırma veya başka dozlar gibi diğer kontrol gruplarını içermelidir);
  • Tedavisiz kontrol;
  • Doz-yanıt (plasebosuz);
  • Aktif kontrol (plasebosuz);
  • Dış (Tarihsel) kontrol, kontrol tedavisine bakılmaksızın.

Her bir kontrol tipinin içinde, ilaç etkisinin değerlendirilmesiyle ilgili olarak, çalışmalar tedavi süresine göre organize edilmelidir. Başvuruda önerilenin dışındaki endikasyonlarda yapılan ama önerilen kullanımda etkinlik için destek sağlayan çalışmalar Bölüm 5.3.5.1’de yer almalıdır.

Bir farmakodinamik çalışma etkinlik kanıtlarına katkıda bulunduğu takdirde,  Bölüm 5.3.5.1’de yer almalıdır. Çalışmaların yapılma sırası bu sunumda göz önüne alınmaz. Buna göre, erken yada geç olsun, plasebo-kontrollü çalışmalar Bölüm 5.3.5.1’de yer almalıdır. Başvuruya konu olmayan durumlarla ilgili çalışmalar dahil kontrollü güvenlilik çalışmaları Bölüm 5.3.5.1’de bildirilmelidir.

5.3.5.2 Kontrolsüz Klinik Çalışmaların Çalışma Raporları

Kontrolsüz klinik çalışmaların çalışma raporları (örn., açık etiket güvenlilik çalışmalarının raporları) Bölüm 5.3.5.2’de yer almalıdır. Bunlar pazarlama başvurusuna konu olmayan durumlarla ilgili çalışmaları da içerir.

5.3.5.3 Birden Fazla Çalışmanın Veri Analizlerinin Raporları

Bir başvuruda birçok klinik konu, birden fazla sayıda çalışmanın verilerini göz önüne alan bir analizle incelenebilir. Böyle bir analizin sonuçları genel olarak klinik özet dokümanlarında  özetlenmelidir ama sonuçların ayrıntılı bir tanımlanması ve sunulması bunların yorumu açısından kritik öneme sahiptir. Analizin ayrıntıları bir özet belgede bildirilemeyecek kadar kapsamlı olduğu takdirde, ayrı bir rapor halinde sunulmalıdır. Bu gibi  raporlar Bölüm  5.3.5.3’te yer almalıdır. Bu bölümde bulunabilecek raporlara örnekler: bütün hastalarda ve/veya spesifik alt popülasyonlarda etki büyüklüğünü tahmin etmek için formel bir meta-analiz veya kapsamlı bir araştırmacı analiz raporu ve güvenlilik veritabanının yeterliliğini, olay oranlarının tahminlerini ve doz, demografikler ve eşlik eden ilaçlar gibi faktörlerin entegre bir analiz raporu. Formal köprü stratejileri, diğer ilgili klinik çalışmalar ve diğer uygun bilgileri (örn. FK ve FD bilgileri) göz önüne alan ayrıntılı bir köprü analizi raporu, eğer analiz Klinik Özete dahil edilemeyecek kadar uzunsa, bu bölümde yer almalıdır.

5.3.5.4 Diğer Çalışma Raporları

Bu bölüm aşağıdakileri içerebilir:

- İddia edilen endikasyonlarla ilgili çalışmaların ara analiz raporları;

- Başka yerde bildirilmeyen kontrollü güvenlik çalışmalarının raporları;

- İddia edilen endikasyonla ilgili olmayan kontrollü ve kontrolsüz çalışma raporları;

- Bölüm 5.3.5.1’de bulunmayan, tıbbi ürünle ilgili yayınlanmış klinik deneyim raporları. Ancak, literatür etkinliğin gösterilmesi veya somutlaştırılması açısından önemli ise Bölüm 5.3.5.1’de yer almalıdır;

- Sürmekte olan çalışmaların raporları.

5.3.6 Pazarlama-Sonrası Deneyim Raporları

Halen pazarlanan ürünler için, pazarlama deneyimini özetleyen raporlar  (bütün anlamlı güvenlilik gözlemleri dahil) Bölüm 5.3.6’da yer almalıdır.

5.3.7 Vaka Rapor Formları ve Hasta Listeleri

ICH klinik çalışma raporu kılavuzunda ek 16.3 ve 16.4’te  tanımlanan vaka rapor formları ve hasta verilerinin listeleri klinik çalışma raporlarındaki sıraya göre bu bölümde yer almalı ve çalışmaya göre endekslenmelidir.

5.4 LİTERATÜR REFERANSLARI

Yayınlanmış önemli makaleler, resmi toplantı notları veya diğer ruhsatlandırma rehberliği veya önerileri dahil referans verilen belgelerin kopyaları burada yer almalıdır. Bunlar Klinik Genel Bakış’ta site edilen bütün referansların kopyalarını ve Klinik Özet’te veya Modül 5, bölüm 5.3’te verilen teknik raporlarda  site edilen önemli referansların kopyalarını da içerir. Her referanstan yalnızca bir kopya verilmelidir. Burada bulunmayan referans kopyaları talep edildikleri takdirde derhal temin edilebilmelidir.

Diğer Bağlantılar